Léčba růstovým hormonem u achondroplazie a jiných kostních dysplazií

RNDr. Daniela Zemková

Tento příspěvek přednesla paní doktorka na 3. setkání Palečka, které se uskutečnilo v polovině června roku 2000 v Praze.

Povídat nebo psát o růstovém hormonu pro rodiče dětí s achondroplazií není snadné. Jedná se o velmi citlivé téma spojené s velkými nadějemi a zároveň značně obtížné, složité i pro odborníka, natož pro laiky. Abychom mohli problému porozumět, podíváme se nejprve na to, jak je řízen růst dítěte, jakou roli v něm hraje růstový hormon a co je poškozeno u achondroplazie.

Růst a vývoj dítěte je řízen z mozku, přesně řečeno z hypothalamu. Odtud se vydává hormonální signál (GHRH) do nedaleké hypofýzy, aby se uvolnil růstový hormon (GH). Toto řízení si nemůžeme představit jako "samovládu", pouhé "předávání rozkazů a jejich plnění" na způsob diktatury. Na všech úrovních zde existuje řada zpětnovazebných "de-mokratických" mechanismů, které jsou velmi výhodné pro to, aby se růst dítěte dokázal dobře přizpůsobit podmínkám. Na druhou stranu na každé z těchto úrovní může dojít k poruše.

Růstový hormon se neuvolňuje do krevního oběhu nepřetržitě, ale "nárazově". Záleží především na množství, které je organismus schopen uvolnit, ale zároveň i na tom, jak často se uvolňuje. Sám však není tím účinným faktorem, který růst přímo působí. Tím jsou růstové faktory. Růstový hormon předává signál k růstu, ten musí zachytit tzv. receptor a tento podnět vyvolává tvorbu nejúčinnějšího růstového faktoru IGF1 (insulinu podobný růstový faktor 1) jednak v játrech, odkud se IGF1 rozvádí krevním oběhem do celého těla, jednak na samotných růstových chrupavkách.

Tvorbu IGF1 a jeho hladinu v krevním oběhu regulují další faktory: tvorba IGF1 se snižuje při hladovění, strádání, v civilizovaných zemích při těžkém chronickém onemocnění. Jedná se v podstatě o moudré zařízení "matky přírody" - když je těžká doba, je potřeba šetřit energií a růst odložit jako zbytečný přepych na lepší časy.

Tak se dostáváme k růstovým chrupavkám neboli růstovým ploténkám: IGF1 se produkuje, náležitá čidla to zaznamenají, buňky se množí a kost roste do délky.

Jenže IGF1 není jediným růstovým faktorem. Na růstu jednotlivých tkání se podílejí další specifické faktory - např. pro růst nervů, pro růst krevních buněk v kostní dřeni a také pro růst fibroblastů, které se významně podílejí na růstu kostí. U zdravého dítěte je působení všech růstových faktorů dobře sladěno. U dětí s achondroplazií došlo k mutaci v genetickém záznamu pro receptor pro růstový faktor fibroblastů (FGFR3). Co to znamená ? Receptor je takové čidlo na povrchu buňky, které zjistí přítomnost růstového faktoru pro fibroblasty. Předá signál k růstu dovnitř buňky. Pokud je tento receptor zcela zničen, novorozenec dlouho nepřežije. U achondroplazie došlo v dědičném zápisu (jakémsi "receptu", jak tento receptor vyrobit) k jedné chybě - mutaci - záměně jediného písmenka genetické abecedy za jiné. To má za následek, že receptor se vyrobí, ale toto čidlo je "pokažené" - signály k růstu předává špatně, kost trochu roste, ale neroste tak, jak má. Některé kosti rostou víc, některé míň, rostou víc do šířky, rozvíjejí se typické disproporce. Např. lýtková kost roste sice také pomalu, ale přece jen rychleji než holenní kost a vytváří se typické "nohy do O". Tak tomu je tedy u achondroplazie. Růstového hormonu je dostatek, ale kost na něj nedokáže správně reagovat.

A u ostatních kostních dysplazií? U řady dalších je už známa podstata onemocnění. O některých bychom mohli souhrnně říci, že hormony i všechny růstové faktory jsou v pořádku, ale "kost je stavěna z nekvalitního materiálu". Můžeme uvažovat o tom, že i v tomto případě pomalejší růst a malá postava představují určitý druh přizpůsobení - stavět příliš rychle a velké stavby z nekvalitního materiálu se nedoporučuje. U některých kostních dysplazií podstata onemocnění dosud známa není.

Zdá se vám to složité? A to ještě není všechno. Růstový hormon nemá na starosti jen řízení růstu, ale podílí se i na odbourávání tuků a hospodaření s vodou minerály. Výška je a pojem relativní. Navíc růstový hormon při řízení růstu "spolupracuje" s dalšími hormony: jsou to hormony štítné žlázy a hormony řídící vývoj dítěte a jeho dospívání. I dospívání - podobně jako růst - je řízeno z mozku, ale účinné látky (mužské a ženské hormony) se vytvářejí v pohlavních žlázách. Jak ta "spolupráce" vypadá? Pohlavní hormony také podporují rychlejší růst, ale zároveň vedou k uzavírání, zániku růstových chrupavek (dítě rychleji roste a dříve skončí). V období puberty se zároveň vytváří více růstového hormonu. Na druhou stranu, je-li růstového hormonu nedostatek, puberta se opožďuje, je-li ho nadbytek, může se její nástup naopak urychlit.

Co to znamená pro léčbu dětí s malou postavou ?
Pokud se u dítěte prokáže nedostatek (deficit) růstového hormonu (ten může být dědičný nebo získaný při těžkém porodu nebo během dětství v důsledku zánětu nebo nádoru), tak léčba růstovým hormonem představuje účinný a zpravidla bezpečný způsob léčby. Organismu se tak nahrazuje to, co mu chybí. Celá kaskáda řízená růstovým hormonem se spustí , děti se zlepší po všech stránkách, "rozkvetou". Pro tyto děti růstový hormon hradí pojišťovna. Většina odborných prací i brožurek pro rodiče o růstovém hormonu je psána o těchto dětech. Rodič dítěte s achondroplazií se z nich může poučit o základní funkci růstového hormonu a o tom, jak ho aplikovat, ale problémy dětí s achondroplazií a jejich reakce na růstový hormon jsou jiné.

Může růstový hormon pomoci i dětem s malou postavou, které ho mají dostatek?

Na začátku 90. let byl konečně na světových trzích dostatek rekombinantního růstového hormonu, vyráběného "genetickým inženýrstvím". Bylo prokázáno, že je bezpečný, nepřináší infekce ani jiná podobná rizika. Tehdy se začalo s velkými nadějemi mluvit o širším využití růstového hormonu. Od té doby proběhla řada velmi přísně kontrolovaných studií. Místo nadějí tu jsou na jedné straně prokázané úspěchy a na druhé straně zdrženlivost.

Co se tedy prokázalo?

a prvé se zjistilo, že tyto děti nereagují na běžnou dávku růstového hormonu, která stačí dětem s deficitem. Může zvýšená dávka překonat rezistenci vůči růstovému hormonu ? Ukázalo se, že v některých případech ano. Například u těžkého onemocnění ledvin. Záleží ovšem na celkovém zdravotním stavu dítěte. I u těchto dětí zdravotní pojišťovny léčbu hradí.

Dalším prokázaným úspěchem je léčba děvčat s Turnerovým syndromem. To už je naší problematice blíže, protože i těchto dívek se vyskytuje snížená vnímavost dlouhých kostí k růstovému hormonu, deformity kostí a zkrácené končetiny, ovšem v menší míře než např. u achondroplazie. Jedná se tedy také o kostní dysplazii, ale na jiném podkladě - příčinou je chromozomální vada, chybění jednoho "ženského" chromozomu.

Bez jakékoliv léčby tyto dívky rostly zhruba do 20 let, kdy dosáhly v průměru 146 cm. Nevyvíjely se jim ženské pohlavní znaky, řídly kosti. Pokud se od 13-15 let přidávaly ženské hormony, růst byl ukončen dřív a definitivní výška byla ještě nižší. Při podávání vysokých dávek růstového hormonu, později v kombinaci s pohlavními hormony se docílí toho, že dívky sice nerostou tak dlouho jako dříve, ale rostou téměř tak rychle jako zdravá děvčata. Již po dvou letech léčby dosáhly průměrné definitivní výšky přes 152 cm (+6 cm). Každým dalším rokem se prognóza zlepšuje. Jsou-li léčeny od dětství , např. od 5 let, nemusí se jejich růst a vývoj od zdravých dívek výrazně lišit. I tuto léčbu hradí zdravotní pojišťovna.

A jak je to s achondroplazií?

Proč u achondroplazie pojišťovna léčbu nehradí? Protože taková studie přesvědčivě prokazující účinnost léčby dosud nebyla provedena.

"Jak to?" Vždyť řada z vás se přece takové studie zúčastnila a viděli jste, jak děti krásně rostly! Rozhodující je ale výška dosažená v dospělosti. A studie, která by prokázala, že podávání růstového hormonu vede k prokazatelnému zvýšení výšky v dospělosti, skutečně dosud provedena nebyla.

Tak se společně podíváme, co je o účinku růstového hormonu u achondroplazie známo. Nejprve se ale podíváme, jak rostou děti s achondroplazií, pokud nejsou léčeny. Víme to díky tomu, že americká organizace malých lidí funguje již velice dlouho a zásluhou jejich spolupráce s doktorem Hortonem máme dnes k dispozici růstové grafy pro chlapce i děvčata. Ukazují nám jak srovnání s růstem zdravých dětí, tak rozptyl hodnot u achondroplazie. My jsme již na začátku 90. let srovnali růst našich pacientů s těmito grafy a nezjistili jsme žádné rozdíly. V období od narození do 2 - 4 let je zdravý růst velmi rychlý, prvé dva roky zdravé děti vyrostou za rok přes 10 cm, pak se rychlost zpomaluje na 8 cm. Tak rychle děti s achondroplazií růst nedovedou a proto se v té době od tzv. "zdravé normy" vzdalují. Trup roste poměrně dobře, ale končetiny v růstu zaostávají. Pak se zpomaluje i růst zdravých dětí, a proto se u dětí s achondroplazií po určitou dobu do puberty se odchylka od normy výrazně nemění. V pubertě se opět růst zdravých dětí urychluje, říkáme tomu růstový výšvih, ale ten u dětí s achondroplazií nenastane. Definitivní výška je u chlapců 130 cm, v rozmezí 118 - 142 cm, u dívek 125 cm, v rozmezí 112 - 137 cm. Po 3. roce života již můžeme poměrně spolehlivě předpovědět, jak pacient vyroste, pokud nebude léčen. Puberta jinak probíhá docela normálně jako u zdravých dětí. Setkali jsme se u našich pacientů i s mírným opožděním, i mírným urychlením, vše v mezích normy.

A jak to vypadá při léčbě růstovým hormonem?
Podíváme se blíže na tři publikované studie, které se mohou "pyšnit" větším počtem pacientů. Je to základní studie z roku 1996 z USA - 15 pacientů. Sledovali děti rok před léčbou, během jednoho roku léčby a rok po léčbě. Další je z roku 1998 z Japonska - 42 dětí. Sledovali děti rok před léčbou a během dvou let léčby růstovým hormonem. 
Největší publikovaná studie je z roku 1999 z Anglie - 35 dětí. Některé děti byly léčeny až 6 let.

Před léčbou děti z USA rostly rychlostí 4 cm/rok ( ( 1), z Japonska 3,9 cm/r ( ( 1). Při léčbě se v prvním roce růstová rychlost v americké studii zvýšila na 5,3 cm/r ((1,6), dítě tedy za rok získalo navíc v průměru 1,3 cm. V japonské studii to bylo více: 6,5cm/r ( ( 1,8), zisk tedy činil v průměru 2,6 cm. Právě takový úspěch zažili někteří z vás během roku léčby růstovým hormonem. Čísla v závorce představují směrodatné odchylky, vyjadřující variabilitu. Při léčbě tedy vidíme větší rozptyl hodnot, odpověď na růstový hormon je individuální. Anglická studie ukázala, že lépe reagují na růstový hormon mladší děti. V americké studii sledovali děti i další rok po léčbě. A růstová rychlost byla ještě menší než původně před léčbou: 3,1 ( 1,4 cm. Čili minus 0,9 cm. Téměř se dá říci, že o kolik vyrostli během léčby, to následující rok ztratili. Stejně jako v české studii, i rozsáhlejší zahraniční studie prokázaly, že během prvního roku léčby se zvyšuje i růstová rychlost končetin. Druhý rok léčby podle anglické studie opět vedl ke zlepšení růstu. V japonské studii byla růstová rychlost 4,6cm/r ( ( 1,6), tedy zisk oproti růstu bez léčby již byl nižší, pouze +0,7 cm. Je tedy patrné, že reakce na růstový hormon se během dalších let snižuje.

Anglická studie hodnotila růst pomocí směrodatných odchylek od normy. Z ní vyplynulo, že prvé 4 roky se výška dětí s achondroplazií "vylepšuje", přibližuje normě, zisk za každý rok tedy musel být vyšší než v japonské studii, alespoň 1,5 cm. Ale po 4. roce se již výška normě nepřibližuje. Co to znamená? Pokud se jednalo o prepubertální děti (těch byla ve studii většina), znamená to, že růstový hormon již prakticky přestal účinkovat. Pokud by se jednalo o děti v pubertě, pak by i to, že se nevzdalovaly od normy, představovalo určitý úspěch. Ovšem dlouho-dobá anglická studie zároveň ukázala, že při podávání růstového hormonu trup roste rychleji než končetiny a disproporce charakteristické pro achondroplazii se zvýrazňují. Navíc se v literatuře objevují úvahy o tom, že podávání růstového hormonu u těchto dětí může urychlit pubertu. Setkala jsem se na jednom kongresu se studií, která poukázala na to, že se při léčbě růstovým hormonem urychluje kostní věk. To by skutečně znamenalo, že puberta dříve nastoupí a dříve skončí i růstové období.

Zkusíme si tedy shrnout dosavadní poznatky:

1. rok	zisk až 2,6
2. rok	0,7 až 1,5
3. rok	0,7 až 1,5
4. rok	0,7 až 1,5
5. rok	0 - 1 ?
6. rok	0 - ?

Při urychlení puberty o pouhý jeden rok bychom museli odečíst 4 cm. Při nejméně příznivé alternativě by tedy průměrný zisk za 6 let byl 4,7 minus 4 = 0,7 cm !!!!. V příznivém případě by to mohlo být až 9 minus 0 cm, pokud by se puberta neurychlila.

Ani autoři anglické studie nepovažují léčbu růstovým hormonem za konečné řešení problému malého vzrůstu u achondroplazie a počítají s ná-sledným chirurgickým prodlužováním končetin, které by pak mohlo zajistit zcela normální výšku.

Podle současných výsledků se tedy zdá, že efekt léčby růstovým hormonem u achondroplazie je velmi nejistý, může přidat dětem několik centimetrů, ale také v posledku nemusí. Za peníze vydané na tuto nejistou léčbu by bylo možné zakoupit přístroje doslova zachraňující dětské životy nebo zaplatit transplantaci v zahraničí. Divíte se ještě, proč pojišťovny nechtějí tuto léčbu platit? Ani farmaceutické firmy a sponzoři se nehrnou do tak nejistého podniku.

Na jedné misce vah tedy máme nejistý výsledek 0,7 až 9 cm, na druhé misce vah vysokou cenu a samozřejmě i možné nepříznivé vedlejší účinky. Ty rodiče uvažující o léčbě růstovým hormonem zvlášť zajímají a proto se u nich blíže zastavíme.

1. Ve starší literatuře jste se mohli dočíst o nebezpečí infekce, která po letech zachvacuje nervový systém, mozek. Ta již u rekombinantního hormonu (vyráběného genetickým inženýrstvím) nehrozí.
2. Riziko vzniku rakoviny. Teoreticky by se mohlo jednat o otázku, zda zvýšené dávky růstového hormonu nepodnítí maligní růst. V praxi se jednalo o to, že růstovým hormonem byly léčeny děti, u nichž produkce růstového hormonu vymizela po onkologických onemocněních. Při léčbě růstovým hormonem se u některých z nich objevila recidiva nádorového onemocnění. Celosvětový statistický průzkum však zatím ukazuje, že recidivy nejsou častější než u dětí neléčených růstovým hormonem. U dětí s achondroplazií takové nebezpečí vůbec nehrozí.
3. Zvýšené množství růstového hormonu snižuje citlivost vůči insulinu, což by mohlo vést ke vzniku cukrovky (diabetes mellitus). Ani toto podezření se zatím nepotvrdilo, ale glukózová tolerance je zpravidla při těchto studiích pravidelně kontrolována.
4. Zvýšené množství růstového hormonu by mohlo vyvolávat změny charakteristické pro akromegalii (je známa u lidí, kteří mají nádor na hypofýze, produkující zvýšené množství růstového hormonu). Více rostou ruce a nohy, uši, nos apod. a byly zjištěny i určité odchylky v metabolismu.
   Jak je zřejmé, že nadměrný růst rukou a nohou u achondroplazie nehrozí. Naopak se ukazuje spíše riziko zvýraznění stávajících disproporcí. V současné době podávané dávky jsou bezpečné i z hlediska metabolického. V případě bolestí hlavy se však doporučuje zkontrolovat, zda se nezvyšuje nitrolební tlak. My jsme se s touto komplikací dosud nesetkali, pouze někteří pacienti si stěžovali na otoky.
5. Zvýšený výskyt ortopedických problémů. S výjimkou dílčích odborných publikací se o tomto riziku mnoho nepíše. Viděli jsme je u jedinců, kteří již před léčbou pro ně měli určité předpoklady. A pacienti s kostními dysplaziemi rozhodně jsou v tomto smyslu rizikovou skupinou. Považujeme proto za nezbytné, aby tito pacienti byli pravidelně kontrolováni ortopedem, který má s kost-ními dysplaziemi dostatečné zkušenosti.

Vcelku všechny studie shrnují, že léčba růstovým hormonem u achondroplazie je bezpečná, bez vedlejších účinků. Přesto zprávy o zvýraznění disproporcí jsou určitým varováním.

Tak tedy: Léčba růstovým hormonem ano, nebo ne?

Definitivní NE do budoucnosti bych se neodvážila vyslovit. Mezinárodní studie ještě neskončily. Přiznám se, že kdybych měla dítě s achondroplazií a na Palečka přišla nabídka účasti na dlouhodobé mezinárodní studii řízené předními odborníky, asi bych o tom vážně uvažovala. S plným vědomím, že mému dítěti možná přinese nějaké centimetry navíc, ale možná také, že ne. Ale i v takovém případě přispěje k pochopení růstu u tohoto postižení a třeba přispěje i k objevu skutečně účinné léčby.

ANO rutinní léčbě na základě současných znalostí říct nelze. Ani organizace lidí s malým vzrůstem ("Paleček") v Německu, s níž spolupracuje tým předních odborníků v oboru endokrinologie i ortopedie, tuto léčbu u achondroplazie nedoporučuje. Česká studie byla koncipována velmi pečlivě, tak aby mohla být do dlouhodobé mezinárodní studie zařazena. Ale pak se okolnosti vyvíjely nepříznivě. Současnou "praxi" přerušovaného léčení-neléčení a shánění sponzorů považuji na základě současných podkladů za vysloveně nešťastnou.

Vzpomínám si na jednu maminku, která před lety chtěla prodávat chalupu, aby zajistila peníze na roční léčení svého dítěte. Prosím vás, neprodávejte chalupy. Ty hezké chvíle strávené o víkendech a o prázdninách na chalupě jsou spolehlivější investicí do vašeho dítěte než pár nejistých centimetrů.

Literatura

• Horton, W.A. et al.: Standard growth curves for achondroplasia. Journal of Pediatrics, 93, 1978, s. 435 - 438
• Shohat, M., Tick, D., Barakat, S., Bu X., Melmed, S., Rimoin, D.L.: Short-term recombinant growth hormone treatment increases growth rate in achondroplasia. J Clin Endocrinol Metab, 81, 1996, 4033-7
• Tanaka, H., Kubo, T., Yamate T., Ono, T., Kanzaki, S., Seino, Y.: Effect of growth hormone therapy in children with achondroplasia.: growth pattern, hypothalamic-pituitary function, and genotype. Eur J Endocrinolog., 138, 1998, 275-80
• Ramaswami, U., Rumsby, G., Spoudeas, H.A., Hindmarch, P.C., Brook, C.G.: Treatment of achondroplasia with growth hormone: six years of experince. Pediatr Res. 46, 1999, 435-9